Daratumumab ( Darzalex ), un anticorpo monoclonale IgGκ umano diretto verso CD38, è approvato come monoterapia e in combinazione con regimi standard di cura per il mieloma multiplo recidivante / refrattario e il mieloma multiplo di nuova diagnosi ( NDMM ).
Nell'analisi primaria dello studio di fase 2 GRIFFIN nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili per il trapianto, Daratumumab più il regime RVd ( Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone ) [ D-RVd ] ha migliorato significativamente i tassi di risposta completa stringente (
sCR ) alla fine della terapia di consolidamento post-trapianto rispetto al regime RVd ( Voorhees P, Blood 2020 ).
Sono stati presentati i risultati aggiornati di efficacia e di sicurezza dopo 12 mesi di terapia di mantenimento con Lenalidomide ( R ) o Daratumumab più Lenalidomide ( D-R ).
I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili per la terapia ad alte dosi ( HDT ) e per il trapianto autologo di cellule staminali ( ASCT ), sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 a RVd ± Daratumumab, stratificati per stadio ISS e tasso di clearance della creatinina.
I pazienti hanno ricevuto 4 cicli di induzione, terapia ad alto dosaggio, trapianto ASCT, 2 cicli di consolidamento e mantenimento con Lenalidomide ± Daratumumab per 24 mesi.
Durante l'induzione e il consolidamento, i pazienti hanno ricevuto Lenalidomide 25 mg per os nei giorni 1-14; Bortezomib 1.3 mg/m2 per via sottocutanea nei giorni 1, 4, 8 e 11; ed 40 mg QW [ una volta a settimana ] ogni 21 giorni.
Daratumumab 16 mg/kg per via endovenosa è stato somministrato nei giorni 1, 8 e 15 dei cicli 1‐4 e nel giorno 1 dei cicli 5‐6.
Durante il mantenimento ( Cicli 7-32 ), i pazienti hanno ricevuto Lenalidomide 10 mg ( 15 mg nei Cicli 10+ se tollerato ) nei giorni 1‐21 ogni 28 giorni ± Daratumumab 16 mg/kg per via endovenosa ogni 8 settimane ( o Q4W [ ogni 4 settimane ] per decisione del paziente dopo l'emendamento 2 ).
L'endpoint primario era il tasso di risposta completa stringente alla fine del consolidamento post-trapianto ASCT secondo i criteri IMWG, valutato da un algoritmo computerizzato convalidato.
Gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e il tasso di negatività della malattia minima residua ( MRD ) ( soglia 10-5 secondo i criteri IMWG ) valutata mediante sequenziamento di nuova generazione ( clonoSEQ ).
In totale, 207 pazienti sono stati randomizzati ( D-RVd, n = 104; RVd, n = 103 ). I dati demografici di base e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati tra i bracci.
Alla fine del consolidamento post-trapianto ( follow-up mediano, 13.5 mesi ) nella popolazione valutabile, il tasso di risposta completa stringente ha favorito il regime D-RVd rispetto al regime RVd ( 42.4% [ 42/99 ] vs 32.0% [ 31/97 ]; P a una coda = 0.0680 ).
Con la terapia di mantenimento aggiuntiva D-Lenalidomide o Lenalidomide, le risposte hanno continuato ad aumentare e sono rimaste più alte per il gruppo D-RVd rispetto al gruppo RVd.
Al cut-off dei dati riguardante la terapia di mantenimento a 12 mesi ( follow-up mediano, 26.7 mesi ), il tasso di risposta completa stringente ha continuato a favorire D-RVd rispetto a RVd ( 63.6% [ 63/99 ] vs 47.4% [ 46/97 ], P a due code = 0.0253 ).
I tassi di negatività MRD ( 10-5 ) nella popolazione ITT hanno favorito D-RVd rispetto a RVd ( 62.5% [ 65/104 ] vs 27.2% [ 28/103 ], P inferiore a 0.0001 ), così come tra i pazienti che hanno raggiunto la risposta completa o migliore in quel momento ( 76.5% [ 62/81 ] vs 42.4% [ 25/59 ], P inferiore a 0.0001 ).
Allo stesso modo, i tassi di negatività MRD ( 10-6 ) hanno favorito D-RVd rispetto a RVd nella popolazione ITT ( 26.9% [ 28/104 ] vs 12.6% [ 13/103 ], P = 0.0140 ), così come tra i pazienti che hanno raggiunto risposta completa o migliore in quel momento ( 34.6% [ 28/81 ] vs 18.6% [ 11/59 ], P = 0.0555 ).
I tassi stimati di sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi sono stati pari a 94.5% e al 90.8%, rispettivamente, per i gruppi D-RVd e RVd.
In totale, si sono verificati 14 decessi ( n = 7 per gruppo ) e 9 erano dovuti a malattia progressiva ( D-RVd, n = 5; RVd, n = 4 ).
Con un follow-up più lungo, non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza. L'84.8% ( 84/99 ) dei pazienti nel gruppo D-RVd e il 79.4% ( 81/102 ) nel gruppo RVd ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) di grado 3/4.
Un evento TEAE di grado 5 si è verificato nel gruppo RVd; non era correlato alla terapia in studio ( causa sconosciuta ).
Reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 43.4% ( 43/99 ) dei pazienti, la maggioranza di grado 1 o 2 e si è verificata nel primo ciclo.
In conclusione, dopo 26.7 mesi di follow-up mediano, l'aggiunta di Daratumumab all'induzione e al consolidamento con regime RVd, seguita da mantenimento con Daratumumab e Lenalidomide nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, ha continuato a dimostrare risposte profonde e migliorate, tra cui una maggiore risposta completa stringente e negatività della malattia minima residua, rispetto alla sola Lenalidomide.
La terapia di mantenimento ha aumentato i tassi di risposte complete stringenti e la negatività di MRD, rispetto ai tassi di post-consolidamento.
Nessun nuovo problema di sicurezza è stato osservato con un follow-up più lungo. ( Xagena2020 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Virtual Meeting, 2020
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