I dati aggiornati dello studio randomizzato di fase 3 IKEMA hanno mostrato che l'aggiunta di Isatuximab ( Sarclisa ) a Carfilzomib ( Kyprolis ) e Desametasone ha conferito un beneficio duraturo in termini di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) ai pazienti con mieloma multiplo recidivante.
Un'alta percentuale di pazienti con mieloma multiplo va incontro a recidiva, evidenziando la necessità di trattamenti di seconda linea che possono ritardare ulteriormente la progressione.
Isatuximab è un anticorpo monoclonale diretto contro CD38, una glicoproteina espressa su cellule di mieloma multiplo.
Lo studio multicentrico, in aperto IKEMA ha riguardato 302 pazienti ( età mediana, 64 anni; range, 33-90 ) che avevano ricevuto in precedenza da una a tre linee terapeutiche, ma non avevano ricevuto Carfilzomib e non erano refrattari a una precedente terapia anti-CD38.
Il 77% aveva ricevuto una o due precedenti linee di terapia; e il 24% aveva una citogenetica ad alto rischio.
179 pazienti sono stati assegnati in modo random a 10 mg/kg di Isatuximab per via endovenosa una volta a settimana per 4 settimane, poi a settimane alterne per cicli di 28 giorni, più Carfilzomib ( 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1, 56 mg/m2 nei giorni 8-9 e 15-16 del ciclo 1 e 56 mg/m2 nei giorni 1-2, 8-9 e 15-16 di tutti i cicli successivi ) e 20 mg di Desametasone nei giorni 1-2, 8-9, 15-16 e 22-23 di ogni ciclo ).
Gli altri 123 pazienti hanno ricevuto solamente Carfilzomib e Desametasone.
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o richiesta del paziente.
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione, valutata da un Comitato di revisione indipendente.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale ( ORR ), il tasso di risposta completa o migliore, il tasso di risposta parziale molto buona o migliore, il tasso di negatività di malattia minima residua ( MRD ), la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.
I risultati di un'analisi ad interim pre-pianificata, eseguita dopo una mediana di 20.7 mesi di follow-up, hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza senza progressione ( hazard ratio, HR = 0.53; IC 99%, 0.32-0.98 ), risposta parziale molto buona o migliore ( 72.6% versus 56.1% ), negatività della malattia minima residua ( 29.6% vs 13% ) e tasso di risposta completa ( 39.7% vs 27.6%) tra i pazienti che hanno ricevuto Isatuximab.
Sulla base di questi risultati l'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato Isatuximab in combinazione con Carfilzomib e Desametasone per questa popolazione di pazienti.
Nel corso del ESMO Virtual Plenary, sono stati presentati i risultati di un'analisi prespecificata eseguita dopo che si erano verificati 159 eventi di sopravvivenza libera da progressione, con un follow-up mediano di 44 mesi.
Il 27.4% dei pazienti assegnati al regime con Isatuximab e l'8.9% di quelli assegnati alla sola associazione Carfilzomib più Desametasone sono rimasti in trattamento.
I risultati aggiornati hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 35.7 mesi tra i pazienti assegnati al regime Isatuximab, Carfilzomib e Desametasone rispetto a 19.2 mesi tra quelli assegnati alla combinazione Carfilzomib-Desametasone, secondo la valutazione del Comitato di revisione indipendente ( HR = 0.58; IC 95.4%, 0.42-0.79 ).
Un'analisi della sopravvivenza senza progressione che ha seguito le raccomandazioni della FDA sulle regole di censura ha mostrato anche una sopravvivenza PFS mediana più lunga con l'aggiunta di Isatuximab ( 41.7 mesi versus 20.8 mesi; HR = 0.59; IC 95%, 27.1 - non-stimabile ).
Il beneficio in termini di sopravvivenza PFS con il regime Isatuximab si è mantenuto in tutti i sottogruppi, compresi quelli basati sull'età ( 65 anni vs meno di 65 anni ) e sulle esposizioni al trattamento precedente.
E' stata riportata una maggiore profondità della risposta con il regime Isatuximab ( ORR, 86.6% vs 83.7%; risposta parziale molto buona o migliore, 72.6% vs 56.1%; risposta completa rigorosa, 44.1% vs 28.5%; negatività per malattia minima residua, 33.5% vs 15.4% ).
L'aggiunta di Isatuximab ha anche esteso il tempo mediano al trattamento successivo ( 44.9 mesi vs 25 mesi; HR = 0.55; IC 95%, 0.4-0.76 ) e la sopravvivenza PFS2, definita come tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione della malattia o decesso ( 47.2 mesi vs 35.6 mesi; HR = 0.68; IC 95%, 0.5-0.94 ).
I risultati della sopravvivenza globale sono rimasti immaturi; tuttavia, è stata stimata una maggiore probabilità di sopravvivenza a 42 mesi nel gruppo Isatuximab ( 66.3% vs 54.5% ).
Isatuximab ha mostrato un profilo di sicurezza coerente con quello osservato negli studi precedenti e non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
Gli eventi avversi più comuni riportati tra i pazienti assegnati a Isatuximab sono stati: reazione correlata all'infusione ( 45.8% per il regime a base di Isatuximab versus 3.3% per Carfilzomib-Desametasone ), diarrea ( 39.5% vs 32% ), ipertensione ( 37.9% vs 35.2% ), infezione delle vie respiratorie superiori ( 37.3% vs 27% ), affaticamento ( 31.6% vs 20.5% ), dispnea ( 30.5% vs 22.1% ), polmonite ( 27.1% vs 21.3% ), mal di schiena ( 25.4% vs 21.3% ), insonnia ( 25.4% vs 24.6% ) e bronchite ( 24.3% vs 12.3% ).
La maggior parte dei pazienti assegnati al regime con Isatuximab e alla sola combinazione Carfilzomib-Desametasone ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore durante il trattamento ( 83.6% vs 73% ).
I pazienti assegnati a Isatuximab sembravano avere maggiori probabilità di sperimentare gravi eventi avversi emergenti dal trattamento ( 70.1% vs 59.8% ); tuttavia, non sono state osservate differenze in questo tasso dopo l'adeguamento per l'esposizione al trattamento. ( Xagena2022 )
Fonte: ESMO Virtual Plenary, 2022
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