Nei pazienti con mieloma multiplo di recente diagnosi, lo studio HOVON-50 di fase 3 ha mostrato una migliore sopravvivenza libera da eventi per i regimi di induzione e mantenimento contenenti Talidomide ( in associazione con Melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe, auto-SCT ) dopo un mediana di 52 mesi di follow-up, rispetto ai regimi contenenti farmaci citotossici classici.
In questa analisi di follow-up, sono stati determinati gli effetti a lungo termine della Talidomide nella terapia di induzione e mantenimento nel mieloma multiplo.
In questo studio controllato randomizzato di fase 3, in aperto, i pazienti con mieloma multiplo di recente diagnosi sono stati reclutati da 44 ospedali olandesi e belgi.
Ai partecipanti era stato diagnosticato un mieloma multiplo di stadio Durie-Salmon II o III e avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere tre cicli di Vincristina di 28 giorni ( 0.4 mg, infusione endovenosa rapida nei giorni 1-4 ), Doxorubicina ( 9 mg/m2, infusione endovenosa rapida nei giorni 1-4 ) e Desametasone ( 40 mg, per via orale nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20, gruppo di controllo ); o a ricevere lo stesso regime, ma con Talidomide ( 200-400 mg, per via orale nei giorni 1-28 ) invece di Vincristina ( gruppo Talidomide ).
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi, stratificando per centro e criteri di trattamento ( uno versus due cicli di Melfalan ad alte dosi e auto-SCT ).
Dopo la raccolta delle cellule staminali, i pazienti hanno ricevuto uno o due cicli di 200 mg/m2 di Melfalan per via endovenosa con auto-SCT.
I pazienti con almeno una risposta parziale ad alte dosi di Melfalan e auto-SCT erano idonei per la terapia di mantenimento, a partire da 2-3 mesi dopo Melfalan ad alte dosi.
I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto terapia di mantenimento con Interferone alfa ( 3 x 106 unità internazionali, per via sottocutanea, tre volte alla settimana ).
I pazienti nel gruppo Talidomide hanno ricevuto Talidomide come terapia di mantenimento ( 50 mg, per via orale, ogni giorno ).
La terapia di mantenimento è stata somministrata fino a recidiva, progressione o al verificarsi di eventi avversi.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi ( EFSc, censurata al trapianto di cellule staminali allogeniche ).
Tra il 2001 e il 2005, 556 pazienti sono stati arruolati nello studio, di cui 536 ( 96% ) erano idonei per la valutazione e sono stati assegnati in modo casuale ( 268, 50%, al gruppo di controllo e 268, 50%, al gruppo Talidomide ).
Questi 536 pazienti sono stati valutati per l'endpoint primario di sopravvivenza EFSc.
Con un follow-up mediano esteso di 129 mesi ( IQR 123-136 ), la sopravvivenza EFSc è risultata significativamente più lunga nel gruppo Talidomide rispetto al gruppo di controllo ( hazard ratio per analisi multivariata, HR 0.62, P minore di 0.0001 ).
Il trattamento con Talidomide è stato interrotto a causa di tossicità in 65 su 155 pazienti ( 42% ) nel gruppo Talidomide ( neuropatia in 49 pazienti, 75%, reazioni cutanee in 4 pazienti, 6%, affaticamento in 2 pazienti, 3%, e altri sintomi come dolore addominale, pancreatite e dispnea, in 10 pazienti, 15% ).
24 su 90 pazienti ( 27% ) nel gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento di protocollo durante la terapia di mantenimento con Interferone alfa a causa della tossicità ( 5 pazienti, 21%, con effetti collaterali psichiatrici, 5 pazienti, 21%, con sintomi simil-influenzali, 4 pazienti, 17%, con tossicità ematologica come trombocitopenia e leucocitopenia, 3 pazienti, 13%, con reazioni cutanee e 7 pazienti, 29%, con altri sintomi, come infezioni, cardiomiopatia e cefalea ).
La frequenza delle seconde neoplasie primarie era simile in entrambi i gruppi.
Ci sono stati 23 secondi tumori maligni primitivi in 17 pazienti nel gruppo di controllo e 29 secondi tumori maligni primitivi in 24 pazienti nel gruppo Talidomide.
Ci sono stati 19 decessi correlati al trattamento nel gruppo di controllo e 16 decessi correlati al trattamento nel gruppo Talidomide.
I dati hanno indicato che il trattamento a base di Talidomide potrebbe essere un'opzione di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo eleggibili per auto-SCT che vivono in Paesi senza accesso agli inibitori del proteasoma o a Lenalidomide.
Tuttavia, un attento follow-up e aggiustamenti tempestivi della dose sono importanti per prevenire lo sviluppo della neurotossicità indotta da Talidomide. ( Xagena2018 )
van de Donk NW et al, Lancet Haematol 2018; 5: e479-e492
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