Teclistamab ha mostrato un'efficacia incoraggiante tra i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, secondo i risultati dello studio di fase 1 MajesTEC-1.
Teclistamab è un anticorpo IgG4 bispecifico standard che lega l'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) e CD3 per reindirizzare le cellule T alle cellule di mieloma multiplo.
Il farmaco ha indotto risposte durature e profonde, risultando ben tollerato.
E' stato condotto un primo studio di fase 1 per valutare Teclistamab nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario o intolleranti le terapie consolidate.
L'identificazione della dose raccomandata di fase 2 è servita come obiettivo primario della prima parte dello studio.
La caratterizzazione della sicurezza e della tollerabilità della dose raccomandata di fase 2 ha rappresentato l'obiettivo primario della seconda parte dello studio.
E' stata anche valutata l'attività antitumorale, la farmacocinetica e la farmacodinamica.
I pazienti hanno ricevuto Teclistamab in uno di tre intervalli di dosaggio: 0.3–19.2 microg/kg bisettimanale per via endovenosa, 19.2-720 microg/kg settimanale per via endovenosa o 80–3000 microg/kg settimanale per somministrazione sottocutanea.
Il dosaggio è stato aumentato in modo progressivo per dosi di 38.4 microg/kg o superiori.
E' stata valutata la risposta tramite i criteri IMWG ( International Myeloma Working Group ) e gli eventi avversi classificati in base ai criteri CTCAE ( Common Terminology Criteria for Adverse Events ) versione 4.03.
Un totale di 157 pazienti hanno ricevuto Teclistamab ( per via endovenosa, n=84; per via sottocutanea, n = 73 ).
Quaranta pazienti ( età media, 62.5 anni; intervallo 39-84; 65% uomini ) hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 di 1.500 microg/kg alla settimana tramite somministrazione sottocutanea, con dosi incrementali di 60 microg/kg e 300 microg/kg per mitigare il rischio di grave sindrome da rilascio di citochine ( CRS ).
Il tempo mediano dalla diagnosi è stato di 5.7 anni ( intervallo 0.8-17.4 ) e i pazienti avevano ricevuto una mediana di cinque ( intervallo 2-11 ) precedenti linee di terapia.
Tutti i pazienti erano stati esposti a una tripla classe ( inibitore del proteasoma, immunomodulatore e anticorpo CD38 ) e l'83% era refrattario alla tripla classe; il 65% era stato esposto a 5 farmaci ( 2 inibitori del proteasoma, 2 immunomodulatori e 1 anticorpo CD38 ) e il 38% era refrattario ai 5 farmaci; e l'83% era refrattario alla loro ultima linea di terapia.
Il follow-up mediano per questo gruppo è stato di oltre 6 mesi.
Non è stata riportata tossicità dose-limitante alla dose raccomandata di fase 2. Gli eventi avversi più comuni a questa dose sono stati: sindrome da rilascio di citochine ( tutti i gradi, 70%; grado 3/4, 0% ), neutropenia ( tutti i gradi, 65%; grado 3/4, 40% ), anemia ( tutti i gradi, 50%; grado 3/4, 28% ), trombocitopenia ( tutti i gradi, 45%; grado 3/4, 20% ) e leucopenia ( tutti i gradi, 33%; grado 3/4, 18% ).
Nel sottogruppo di pazienti che hanno manifestato citopenie di grado 3 o 4, l'insorgenza è stata generalmente limitata al dosaggio graduale nei cicli 1 e 2.
Il tempo mediano all'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine è stato di 2 giorni ( range, 1-6 ) e la durata mediana è stata di 2 giorni ( range, 1-8 ).
Le misure di supporto hanno incluso: Tocilizumab [ RoActemra; 35% ], steroidi ( 13% ) e Ossigeno a basso flusso mediante cannula nasale ( 8% ).
Quasi la metà dei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 ha sviluppato infezioni ( tutti i gradi, 45%; grado 3/4, 23% ).
Altri eventi avversi non-ematologici hanno incluso: affaticamento ( tutti i gradi, 38%; grado 3/4, 3% ), nausea ( tutti i gradi, 33% ), eritema al sito di estrazione ( tutti i gradi, 33% ) e diarrea ( tutti i gradi, 23%; grado 3/4, 5% ).
Un paziente ( 3% ) ha sviluppato neurotossicità di grado 1 che si è risolta senza intervento.
Due pazienti trattati con Teclistamab per via sottocutanea, nessuno dei quali aveva ricevuto la dose raccomandata di fase 2, sono deceduti a causa di eventi avversi non-correlati alla terapia.
Il follow-up mediano per i pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 è stato di 6.1 mesi ( intervallo 1.2-12.2 ).
Ventisei pazienti ( 65% ) hanno risposto. Più della metà ( 58% ) ha ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore e il 40% ha ottenuto una risposta completa o migliore.
Il tempo mediano alla prima risposta confermata è stato di 1 mese ( intervallo 0.2-3.1 ) e il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) tra i pazienti refrattari alla tripla classe è stato del 61%.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta, ma 22 dei 26 pazienti ( 85% ) che hanno risposto alla dose raccomandata di fase 2 sono rimasti vivi e in trattamento al cutoff dei dati.
Le loro risposte si sono dimostrate profonde nel tempo.
Tutti e sei i pazienti valutabili che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 hanno raggiunto negatività di malattia minima residua a una sensibilità di 10(-6) ( n = 5 ) o 10(-5) ( n = 1 ). ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021
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